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玄龟炎蟒六肖中特的网址:吲哚美辛亞微乳膠的體內藥動學行為分析

時間:2019-01-21 來源:中國現代應用藥學 作者:趙玉姣,姚瑤,張海龍, 本文字數:7826字

六肖中特免费公开109 www.cffyz.icu   摘    要: 目的 研究吲哚美辛 (indomethacin, IMC) 亞微乳膠在兔體內的藥動學, 評價其生物利用度和經皮滲透性行為的體內外相關性。方法 采用改良Franz擴散池法, 以SD大鼠腹部皮膚進行體外經皮滲透性實驗。以家兔為實驗動物, 兩側腹部去毛涂抹亞微乳膠或市售普通乳膏10 g (相當于IMC 100 mg) , 不同時間點心臟取血, 用高效液相色譜法測定IMC的血藥濃度。采用反卷積分法對體外經皮滲透數據和體內藥動學數據進行體內外相關性研究。結果 IMC亞微乳膠體外24 h累積經皮滲透量是市售IMC普通乳膏的2倍;經皮給藥后, 與市售IMC普通乳膏相比, IMC亞微乳膠的Tmax、Cmax、T1/2均無顯著性差異;AUC0-24和AUC0-∞均為市售IMC普通乳膏的2倍。IMC亞微乳膠體內外相關性系數r=0.930。結論與市售IMC普通乳膏相比, IMC亞微乳膠能夠增加IMC滲透入血量, 提高IMC的相對生物利用度, 且其體內外經皮滲透行為具有良好的體內外相關性。

  關鍵詞: 吲哚美辛; 亞微乳膠; 藥動學; 生物利用度; 體內外相關性;

  Abstract: OBJECTIVE To study the pharmacokinetics of indomethacin (IMC) submicron emulsion gel in rabbits and evaluate its bioavailability and correlation between in vivo and in vitro transdermal penetration. METHODS A modified Franz diffusion cell method was used to test the transdermal penetration of IMC submicron emulsion gel on SD rat abdominal skin. A single dose of 10 g (equivalent to IMC 100 mg) submicron emulsion gel or commercial IMC cream was laid on abdominal skin of rabbit on both sides for an area of 40 cm2. Blood samples were collected from heart at predetermined time points and plasma concentration was determined by HPLC-UV. Deconvolution method was used to study the correlation between in vitro transdermal penetration data and in vivo pharmacokinetic data. RESULTS The cumulative transdermal permeation amount of IMC submicron emulsion gel in vitro for 24 h was twice that of the commercial IMC cream. Compared with the commercial IMC cream, the Tmax, Cmax, T1/2 had no significant differences, the AUC0-24 and AUC0-∞ of IMC submicron emulsion gel was about twice that of the commercial indomethacin cream. The in vitro and in vivo correlation coefficient of IMC submicron emulsion gel was 0.930. CONCLUSION Compared with the commercial IMC cream, IMC submicron emulsion gel can increase the amount of IMC penetrated into blood, improve the bioavailability of IMC, and the correlation between in vivo and in vitro transdermal penetration is good.

  Keyword: indomethacin; submicron emulsion gel; pharmacokinetics; bioavailability; correlation between in vivo and in vitro;

  吲哚美辛 (indomethacin, IMC) , 又稱消炎痛, 是廣泛應用于臨床的溶解度極小的強效非甾體抗炎藥物 (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDS) , 結構式見圖1。IMC通過抑制體內前列腺素合成而產生解熱鎮痛及消炎作用, 常用于治療各類風濕性、類風濕性關節炎、腎小球炎、巴特綜合征、直立低血壓、痛經、偏頭痛、膽絞痛、各種腫瘤發熱、非特異性低熱、眼科疾患、泌尿系統及兒科疾病等[1]。除抗炎作用外, IMC對夏季蚊蟲叮咬、冬季皮膚干燥及蕁麻疹等引起的皮膚瘙癢癥非常有效[2]。IMC口服給藥易發生胃腸道刺激和中樞神經系統不良反應, 發生率高達35%~50%, 約20%需停藥, 使其應用受到限制[3,4]。非胃腸道給藥—經皮給藥系統 (transdermal drug delivery systems, TDDS) 被認為是IMC等NSAIDS藥物最理想的給藥途徑[5,6]。目前IMC在TDDS的市售劑型主要是乳膏、凝膠或貼片等。由于IMC溶解度小, 普通乳膏和凝膠中需加入醇類促進其溶解, 但長期放置過程中由于醇類揮發, 藥物易析出, 而導致藥效降低。因此, 制備載藥量高且長期放置過程中不易析出藥物晶體、具有較好皮膚穿透能力的IMC TDDS, 是目前IMC經皮制劑的研究重點和難點。亞微乳由于具有粒徑較小易于滲透, 與皮膚組織親和力高, 乳化劑用量較低, 對皮膚刺激性小, 載藥量高, 能提高藥物穩定性等特點, 在TDDS中逐步得到應用[6,7,8,9]。

吲哚美辛亞微乳膠的體內藥動學行為分析

  本實驗采用亞微乳聯合凝膠技術, 選擇合適的油相溶解IMC, 將其制備成粒徑<500 nm的亞微乳, 使其能夠迅速通過角質層, 增加經皮吸收速率, 并將亞微乳載入水性凝膠基質中, 有利于藥物的涂抹和釋放, 提高患者的順應性。通過兔體內藥動學研究評價IMC亞微乳膠的體內藥動學行為并建立其與體外經皮滲透性的相關性, 以期為NSAIDS TDDS的開發和質量評價提供依據。

  圖1 吲哚美辛結構式Fig.1 Structure of indomethacin
圖1 吲哚美辛結構式Fig.1 Structure of indomethacin

  1 儀器與試劑

  1.1 儀器

  SHIMADZU LC-2010AHT型高效液相色譜儀 (日本島津) ;Zetasizer NANO ZS90型納米粒徑儀 (英國馬爾文公司) ;IKA T25高速剪切機 (德國IKA) ;EF-C3高壓均質機 (加拿大AVESTIN公司) ;TGL-16M冷凍高速離心機 (長沙英泰儀器儀表有限公司) ;TDD-5M多管低速離心機 (長沙平凡儀器儀表有限公司) ;PHS-25數字式pH計 (上海日島科學儀器有限公司) ;Tecnai G2 20型透射電子顯微鏡 (FEI公司) 。

  1.2 試劑

  IMC原料藥 (石家莊制藥集團, 批號:160510;純度:97%) ;IMC對照品 (中國藥品生物制品檢定所, 批號:100258-200904;純度:99%) ;尼泊金丁酯 (鄭州鑫凱化工產品有限公司, 批號:20150211, 純度:99%) ;卵磷脂E80 (Lipoid GmbH Germany) ;中鏈甘油三酯 (medium chain triglycerides, MCT, 鐵嶺北亞藥用油有限公司) ;脫氧膽酸鈉 (國藥集團化學試劑有限公司) ;甘油 (湖南匯虹試劑有限公司) ;卡波姆934 (北京海淀會友精細化工廠) ;IMC普通乳膏 (沈陽華益制藥有限公司, 批號:20160101;規格:1%) 。

  1.3 動物

  健康成年家兔, ♂, 中南大學實驗動物中心提供, 體質量2.5~3.0 kg, 許可證號:SCXK (湘) 2015-0004, 合格證號:43608300000418。

  2 方法與結果

  2.1 IMC亞微乳膠的制備

  卵磷脂0.25 g, MCT 1.50 g, 85℃水浴加熱溶解完全, 加入0.10 g IMC攪拌溶解分散均勻得油相;另取脫氧膽酸鈉0.15 g, 丙二醇0.50 g, 加水溶解, 置85℃水浴中加熱使溶解完全, 得水相;將水相加入油相中, 高速剪切10 min (10 000~15 000 r·min-1) , 得初乳;初乳用高壓均質機均質10~15次 (10 000~15 000 psi) , 得平均粒徑為100~200 nm的IMC亞微乳;另配制2%卡波姆934溶液, 三乙醇胺調節pH至6~7, 將亞微乳與凝膠基質混合均勻, 即得載藥量為1%的IMC亞微乳膠。

  2.2 IMC亞微乳膠的表征

  按中國藥典2015年版通則0631-pH值測定法, 直接測定亞微乳樣品pH值, 亞微乳膠加水稀釋超聲分散均勻后測定pH值。所測樣品均接近中性, 對皮膚刺激性小。亞微乳或亞微乳膠樣品加水稀釋100倍超聲分散均勻后用馬爾文粒徑儀測定其平均粒徑 (MD) 、多分散指數 (PDI) 、Zeta電位。亞微乳及亞微乳膠樣品甲醇超聲破乳定容, 用HPLC-UV測定IMC的含量。表征結果見表1。另取亞微乳膠樣品少許, 使其黏附于銅網表面, 干燥器中靜置晾干后, 置于透射電子顯微鏡樣品臺, 觀察成像, 見圖2。

  表1 IMC亞微乳和亞微乳膠表征結果 (n=3) Tab.1 The characterization of IMC submicron emulsion and submicron emulsion gel (n=3)
表1 IMC亞微乳和亞微乳膠表征結果 (n=3) Tab.1 The characterization of IMC submicron emulsion and submicron emulsion gel (n=3)

  圖2 IMC亞微乳膠透射電鏡圖Fig.2 TEM figure of IMC submicron emulsion gel  2.3 IMC亞微乳膠的體外經皮滲透性試驗[10]
表1 IMC亞微乳和亞微乳膠表征結果 (n=3) Tab.1 The characterization of IMC submicron emulsion and submicron emulsion gel (n=3)

  將處理好的鼠皮固定在改良的Franz立式擴散池的接收池和供給池之間, 角質層面朝上。分別稱取IMC亞微乳膠和市售IMC乳膏0.2 g均勻涂抹在皮膚上, pH 7.4磷酸鹽緩沖溶液作為接收液, 體積6.5 mL, (37±0.2) ℃恒溫水浴, 200 r·min- (16) 恒速攪拌。分別于0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h各取樣2 mL, 同時補充等量同溫空白接收液;立即用0.45μm微孔濾膜濾過, HPLC進樣分析, 計算IMC濃度。按Qn= (CnV+?i (28) 1i (28) n-1CiVi) /A計算藥物的累積滲透量Q, 式中Cn:第n個取樣點接收液中藥物濃度;Ci:第n-1個取樣點接收液中藥物濃度;V:接收池容積;Vi:取樣體積;A:皮膚有效擴散面積 (3.14 cm2) 。結果顯示, 亞微乳膠中IMC的24 h累積透過量為市售IMC普通乳膏中IMC累積透過量的2倍, 表明IMC亞微乳膠的透皮效果優于市售IMC普通乳膏, 見表2。

  表2 IMC亞微乳和亞微乳膠的體外經皮滲透量 (n=6) Tab.2 Cumulative transdermal permeation amount of IMC submicron emulsion and submicron emulsion gel (n=6)
 表2 IMC亞微乳和亞微乳膠的體外經皮滲透量 (n=6) Tab.2 Cumulative transdermal permeation amount of IMC submicron emulsion and submicron emulsion gel (n=6)

  2.4 IMC亞微乳膠在兔體內的藥動學研究

  2.4.1 給藥方案及家兔血樣采集

  健康成年家兔12只, 隨機分配成2組 (亞微乳膠組、市售普通乳膏組) , 每組6只, 家兔兩側腹部剔去毛發, 面積約40 cm2 (4 cm×5 cm×2=40 cm2) 。實驗前禁食12 h, 自由飲水。分別給予亞微乳膠和普通乳膏10 g (相當于IMC 100 mg) , 給藥前和給藥后0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h于心臟取血, 3 000 r·min- (16) 離心10 min, 取血漿于-20℃保存。

  2.4.2 家兔血樣測定方法的建立

  2.4.2. 1 血漿樣品處理方法

  精密吸取空白血漿500μL, 加入內標尼泊金丁酯溶液20μL (10.0μg·mL- (16) ) , 加入10%KH2PO4溶液200μL, 渦旋1 min。加入乙酸乙酯2.5 mL, 渦旋2 min。所得溶液3 000 r·min- (16) 離心15 min, 吸取上清液40℃氮氣吹干, 加100μL甲醇復溶, 20μL進樣分析。

  2.4.2. 2 色譜條件及系統適用性試驗

  依力特Hypersil C18柱 (4.6 mm×200 mm, 5μm) , 流動相:甲醇-0.05%磷酸水溶液 (70∶30) , 流速:1.0 mL·min- (16) , 柱溫:40℃, 檢測波長260 nm, 進樣量:20μL。分別將處理后的空白血漿樣品、空白血漿加藥物樣品、給藥后家兔血樣按上述色譜條件進樣分析, 見圖3。在該色譜條件下, 內源性雜質對IMC與內標無影響, IMC保留時間約為10.0 min, 內標保留時間約為6.0 min。

  圖3 高效液相色譜圖Fig.3 HPLC chromatograms
圖3 高效液相色譜圖Fig.3 HPLC chromatograms

  A-空白血漿;B-空白血漿+IMC+內標;C-給藥后兔血樣。A-blank plasma;B-blank plasma+IMC+internal standard;C-rabbit blood sample after administered IMC submicron emulsion gel.

  2.4.2. 3 標準曲線及定量下限

  用空白血漿配制系列IMC濃度 (0.02, 0.05, 0.10, 0.20, 0.50, 1.00, 2.00, 5.00μg·mL- (16) ) 的標準血漿溶液, 按“2.4.2.1”項下方法處理并按“2.4.2.2”項下色譜條件進樣分析, 以IMC與內標的峰面積比 (Y) 與血藥濃度 (X) 進行線性回歸。得回歸方程為:Y=0.001 3X+0.125 8 (r=0.998 9) , 血漿中IMC在0.02~5.00μg·mL- (16) 內與峰面積比線性良好, 最低定量濃度為0.02μg·mL-1 (S/N>10) 。

  2.4.2. 4 提取回收率

  用空白血漿配制濃度為0.05, 0.50, 2.00μg·mL-1的IMC血漿樣品各5份, 按“2.4.2.1”項下方法處理, 并按“2.4.2.2”項下色譜條件進樣分析;另用甲醇配制0.05, 0.50, 2.00μg·mL-1的IMC溶液各5份, 加入內標20μL并按“2.4.2.2”項下色譜條件進樣分析, 記錄IMC和內標的色譜峰面積;血漿樣品峰面積與同濃度的標準溶液峰面積比值即回收率。低、中、高濃度IMC的平均提取回收率分別為 (86.91±5.87) %, (84.70±1.68) %, (89.02±3.64) %, RSD (n=15) 為6.46%, 內標的提取回收率為 (77.64±5.11) %, RSD (n=15) 為6.57%, 表明回收率較高, 且測定數據精密, 可重復, 符合生物樣品測定要求。

  2.4.2. 5 準確度與精密度

  配制0.05, 0.50, 2.00μg·mL- (16) 的IMC血漿樣品各5份, 按“2.4.2.1”項下方法平行操作, 根據標準曲線計算濃度, 連續測定3 d, 計算準確度及日內、日間精密度, 測定結果見表3。低、中、高濃度的血漿樣品中IMC日內、日間RSD均<15%, 準確度在85%~115%內, 符合生物樣品測試的方法學要求。

  表3 血漿樣本中IMC準確度與精密度Tab.3 Accuracy and precision of IMC in plasma
表3 血漿樣本中IMC準確度與精密度Tab.3 Accuracy and precision of IMC in plasma

  2.4.2. 6 穩定性

  處理液穩定性:將0.05, 0.50, 2.00μg·mL- (16) 的IMC血漿樣本按“2.4.2.1”項下方法處理, 得到血漿樣品處理液, 室溫放置0, 24 h后進樣分析, 考察樣品在進樣瓶中的穩定性。結果見表4, 低、中、高濃度的血漿樣本處理液室溫放置24 h穩定。

  3次凍融循環穩定性:將0.05, 0.50, 2.00μg·mL- (16) 的IMC血漿樣本置于-20℃中冷凍3 d后, 室溫解凍, 如此反復3次凍融和解凍過程, 然后按“2.4.2.1”項下方法處理, 并按“2.4.2.2”項下色譜條件進樣分析, 考察血漿樣本凍融穩定性, 結果見表4。結果表明, 低、中、高濃度的血漿樣本反復凍融3次穩定。

  長期穩定性:將0.05, 0.50, 2.00μg·mL- (16) 的IMC血漿樣本置于-20℃中貯存, 于第30天取出, 然后按“2.4.2.1”項下方法處理, 并按“2.4.2.2”項下色譜條件進樣分析, 考察血漿樣本長期貯存穩定性, 結果見表4。結果表明, 低、中、高濃度的血漿樣本-20℃放置30 d穩定。

  2.4.3 家兔體內藥動學研究

  將IMC亞微乳膠及市售IMC普通乳膏家兔經皮給藥后體內血藥濃度繪制藥時曲線見圖4。用DAS 3.0處理藥動學數據, 得到各藥動學參數見表5。對主要藥動學參數分別作獨立樣本t檢驗, AUC0-24, AUC0-∞差異具有統計學意義 (P<0.05) , 而Cmax、Tmax、K、t1/2差異不具有統計學意義 (P>0.05) 。IMC亞微乳膠的AUC0-24、AUC0-∞均為市售IMC乳膏的2倍, 且24 h時IMC亞微乳膠組中IMC濃度仍高于市售IMC普通乳膏組。說明將IMC制成亞微乳膠后可以增加IMC經皮滲透量, 即吸收入血的藥物量增加, 而不改變IMC經皮吸收、代謝和排泄的速度, 相對生物利用度提高2倍。

  圖4 IMC亞微乳膠及市售IMC普通乳膏家兔經皮給藥后體內血藥濃度-時間曲線 (n=6) Fig.4 Plasma concentration-time curve of IMC in rabbits after single transdermal administration of submicron emulsion gel or commercial IMC cream (n=6)
圖4 IMC亞微乳膠及市售IMC普通乳膏家兔經皮給藥后體內血藥濃度-時間曲線 (n=6) Fig.4 Plasma concentration-time curve of IMC in rabbits after single transdermal administration of submicron emulsion gel or commercial IMC cream (n=6)

  表4 IMC的穩定性Tab.4 Stability of IMC
表4 IMC的穩定性Tab.4 Stability of IMC

  表5 IMC亞微乳膠及市售IMC普通乳膏的藥動學參數對比 (n=6) Tab.5 The comparison of the pharmacokinetic parameters between IMC submicron emulsion gel and commercial IMC cream (n=6)
表5 IMC亞微乳膠及市售IMC普通乳膏的藥動學參數對比 (n=6) Tab.5 The comparison of the pharmacokinetic parameters between IMC submicron emulsion gel and commercial IMC cream (n=6)

  注:1) P<0.05。Note:1) P<0.05.

  2.5 IMC亞微乳膠兔體內外相關性研究

  采用反卷積分法 (Deconvolution) 對體外經皮滲透數據和體內藥動學數據進行體內外相關性研究。累積經皮滲透量以Qn表示, 體內吸收則以各個時間點的AUC表示, 各個時間點的AUC占AUClast的百分數用Fraction Input (R) 表示。以體外累積滲透量占總滲透量的百分數Q (%) 為因變量Y, Fraction Input (R) 為自變量X, 進行線性回歸, 得回歸方程為Y=0.766 7X-0.918 4 (r=0.930) 。當自由度df=9時, 臨界值r9, 0.01=0.735, r>r9, 0.01, 表明IMC亞微乳膠體外透皮與體內吸收具有良好的相關性。

  3 討論

  IMC為難溶性NSAIDS, 本研究將其制備成粒徑可控的亞微乳膠劑, 不僅可以增加藥物溶解度, 避免藥物析晶, 且水性凝膠基質易于涂抹, 不油膩, 可以增加患者順應性。

  藥動學研究發現IMC亞微乳膠與市售IMC普通乳膏的Cmax, Tmax, K, t1/2沒有顯著性差異, 而AUC0-24, AUC0-∞具有顯著性差異, 說明劑型的改變不影響IMC體內的藥動學過程, 藥物經皮滲透是決定IMC生物利用度的關鍵因素。IMC亞微乳膠的AUC0-∞是市售IMC普通乳膏的200.6%, 生物利用度增加, 可能是因為亞微乳的粒徑小易透過皮膚, 同時亞微乳膠體系增加了皮膚的通透性[11]。本研究在活體動物水平說明亞微乳膠可以增加IMC經皮滲透量, 這說明亞微乳膠劑是一種有潛力的增加NSAIDS經皮滲透性從而降低不良反應的手段。

  IMC的脂溶性強, 文獻報道[12,13]IMC透皮給藥后可在皮膚角質層中形成儲庫, 再緩慢釋放入血, 導致藥時曲線的雙峰現象。IMC亞微乳膠透皮速度快, 皮膚滯留的儲庫效應相對市售普通軟膏較弱, 從而雙峰現象較市售軟膏沒那么明顯, 導致其t1/2略為縮短, 但沒有顯著性差異。

  目前, 對于亞微乳膠等新型TDDS的體外經皮滲透性研究較多, 而體內和體內外相關性研究較少, 而體外研究采用的是離體皮膚, 其可靠性有待驗證。因此, 建立和評價體內外相關性, 從而依據體外數據預測其體內行為是非常有必要的[14]。反卷積分法是一種不需要進行房室模型擬合, 直接用數學方法以真實的藥動學數據計算體內輸入函數的數學計算方法[15,16]。本研究將其應用于IMC亞微乳膠的體外經皮滲透性實驗和體內藥動學相關性研究中, 結果表明IMC亞微乳膠的體內外相關性良好, 說明可以用體外經皮滲透性實驗預測IMC亞微乳膠的體內藥動學行為, 為NSAIDS的TDDS的開發和質量評價提供參考。

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